Ирина Александровна пришла на работу в музей сразу после окончания Московского Университета в 1945 году. Там же окончила аспирантуру как искусствовед, специализирующийся на Итальянском Возрождении. Директором музея Антонова, по приказу министра культуры СССР Екатерины Фурцевой, становится в 1961 году. Эта должность накладывала на нее большую ответственность, в том числе в связи с идеологическими моментами. Ведь в отличие от Третьяковской галереи или Русского музея в Санкт-Петербурге, Пушкинский Музей представляет шедевры западного искусства, а значит, изначально находится в большей зоне риска и ответственности перед советским государством. Однако, Ирина Александровна не только не побоялась, но напротив, стала настоящим реформатором, начав проводить беспрецедентные по своему масштабу новаторские выставки, которые сделали ГМИИ им. Пушкина одним из ведущих музеев мира и привили любовь к искусству не одному поколению русских людей.
В самом начале своей карьеры на посту директора ГМИИ, в 1966 году Антонова проводит ретроспективную выставку театрального художника Александра Тышлера. И хотя в 1945 году Тышлер был удостоен Сталинской премии, отношение к нему было весьма спорное. Творчество Тышлера слабо вписывалось в принципы социалистического реализма и потому его выставки проходили крайне редко и в небольших выставочных залах. Решение провести ретроспетивную выставку Тышлера в одном из главных музеев страны было безусловно смелым поступком.
С 1974 года музей начинает проводить смешанные выставки, объединяя в рамках одного проекта работы разных художников, но на выбранную ей тему, либо показывая рядом западных и российских художников, с целью продемонстрировать значение отечественных мастеров в мировой истории живописи.
Самой громкой выставкой, без сомнения, стал привоз из Лувра в 1974 году картины Леонардо Да Винчи «Мона Лиза», «Джоконда». Эффект, который произвела на публику эта картина был грандиозным. Джоконда побывала тогда в Вашингтоне, Токио, и Москва была последним пунктом ее мирового турне. Ни до этого, ни после картина никогда не покидала Лувр. Если бы ни усилия Антоновой, подкрепленные министром культуры Фурцевой, картина никогда бы не оказалась в России.
С тех пор традиция выставок одной картины была успешно подхвачена музеем. «Венера Урбинская» Тициана, «Донна Велата» Рафаэля, «Дама под покрывалом» Рафаэля. «Антея» Пармиджанино, «Мужчина с серыми глазами» Тициана, «Дама с единорогом» Рафаэля, «Паллада и Кентавр» Боттичелли и многие многие другие картины были показаны московской публике в стенах Пушкинского музея с тех пор. Можно отметить, что все это по большей части итальянские шедевры. Конечно, были в ГМИИ Вермеер, Рембрандт и другие выдающиеся мастера, но итальянское Возрождение было и остается одним из любимейших явлений в мировой живописи для Ирина Александровны. А безграничное доверие к ней как к специалисту высочайшего уровня открывает перед ней возможности сотрудничества с ведущими музейными коллекциями мира.
В 1981 году ГМИИ проводит одну из самых авангардных выставок «Париж-Москва». Это был совместный проект с Центром Помпиду в Париже. Тысячи людей смогли увидеть работы не только французских художников, но и наших величайших авангардистов, которых в СССР относили к дегенеративному искусству – Малевича, Кандинского, Филонова, Шагала.
Амадео Модильяни, Уйльям Тернер, Пабло Пикассо, Сальвадор Дали – миллионы русских людей смогли увидеть этих и других выдающихся художников в стенах ГМИИ в ходе крупномасштабных проектов. Одну только выставку Пикассо в 2010 году посетило более 300 000 человек. А регулярные огромные очереди у входа в музей на Волхонке уже никого не удивляют.
Не только классическое искусство и искусство авангарда, но и выставочные проекты о знаковых личностях и моде не обошли стороной профессиональный интерес Антоновой. В 2007 году в ГМИИ прошла выставка «Шанель. По законам искусства», в 2011 уже «Диор: под знаком искусства».
За 51 год управления музеем Антонова полностью реорганизовала его деятельность, выведя его на уровень мирового масштаба. При ней музей вырос, заняв площадь практически целого района. В музее появились отделения – Музей импрессионистов, Музей частных коллекций, Детский центр и так далее. Она является инициатором создания «музейного городка», для участия в котором был приглашен Норман Фостер. Продолжая идею основателя музея Ивана Владимировича Цветаева, Ирина Антонова делает ГМИИ им. Пушкина ведущим культурным центром не только Москвы, но и всего мира. Антонова не просто директор музея, она была и остается по сей день его движущей творческой силой.